Pharmakologische Eigenschaften von Dexmedetomidin und seine Anwendung bei postoperativem Delir bei älteren Patienten

Als postoperatives Delir bezeichnet man das Delir, das bei Patienten nach chirurgischen Eingriffen auftritt. Die Hauptmerkmale sind Bewusstseinsstörungen und kognitive Beeinträchtigungen mit großen Schwankungen des Zustands und einem relativ kurzen Krankheitsverlauf. Dexmedetomidin (DEX) ist ein neuartiges sedierendes Hypnotikum, das die Wirkung hat, das sympathische Nervensystem zu hemmen, zu sedieren, die Analgesie zu mäßigen, die Anästhetikadosis zu reduzieren und das postoperative Delir zu reduzieren.

In den letzten Jahren wird Dexmedetomidin zunehmend zur Prävention und Behandlung des postoperativen Delirs (POD) bei älteren Patienten eingesetzt. Dieser Artikel fasst die pharmakologischen Eigenschaften von Dexmedetomidin und die damit verbundenen Anwendungen bei postoperativem Delir bei älteren Patienten zusammen und fasst sie zusammen. Delir ist eine häufige Komplikation nach größeren Operationen. Literaturberichten zufolge liegt die Inzidenz eines postoperativen Delirs bei älteren Patienten über 65 Jahren bei bis zu 54,4 % und damit deutlich höher als bei schweren postoperativen Komplikationen wie Myokardinfarkt und Atemversagen.

Das Auftreten eines postoperativen Delirs kann eine Reihe nachteiliger Auswirkungen auf die Patienten haben, darunter ein längerer Aufenthalt auf der Intensivstation, erhöhte Krankenhauskosten, ein erhöhtes Auftreten perioperativer Komplikationen und ein langfristiger Rückgang der kognitiven Funktion. Dexmedetomidin ist ein hochselektives Medikament, das mit α-2-Rezeptoragonisten auf das zentrale bzw. periphere Nervensystem wirkt und gute angstlösende, sedierende, hypnotische, mäßige analgetische und andere Wirkungen ausübt. Sie werden in der klinischen Praxis häufig als sedierendes Adjuvans für die Trachealintubation bei chirurgischen Patienten, zur Aufrechterhaltung der Anästhesie und zur mechanischen Beatmung bei Intensivpatienten eingesetzt.

Zahlreiche Fachliteratur hat bestätigt, dass Dexmedetomidin entzündungshemmende und neuroprotektive Wirkungen hat, die zerebrale Ischämie-Reperfusionsschäden wirksam lindern und das Auftreten eines postoperativen Delirs verringern können. Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass in einer placebokontrollierten Studie mit Dexmedetomidin und Kochsalzlösung die Verwendung von Dexmedetomidin die Inzidenz eines postoperativen Delirs bei älteren Patienten, die sich einer nicht-kardiologischen Operation unterzogen, im Vergleich zur Kontrollgruppe um 50 % reduzieren kann. Dieser Artikel fasst eine Reihe relevanter Informationen zu den pharmakologischen Eigenschaften von Dexmedetomidinhydrochlorid und seiner Anwendung bei postoperativem Delir bei älteren Patienten zusammen, um umfassendere Leitlinien für die klinische Arbeit bereitzustellen.

1. Postoperatives Delir

Postoperatives Delir ist eine Hirnfunktionsstörung, die durch verschiedene Faktoren verursacht wird, darunter fortgeschrittenes Alter, präoperative kognitive Beeinträchtigung, Komorbiditäten mit anderen Krankheiten und traumatischer Stress, die alle das Auftreten eines postoperativen Delirs erhöhen können. Postoperatives Delir äußert sich hauptsächlich in Bewusstseinsstörungen, Aufmerksamkeitsdefiziten und kognitiven Beeinträchtigungen. Die klinischen Manifestationen weisen zwei unterschiedliche Merkmale auf, nämlich einen akuten Krankheitsbeginn und einen schwankenden Krankheitsverlauf. Unter akutem Beginn versteht man das plötzliche Auftreten von Symptomen innerhalb von Stunden oder Tagen.

Schwankungen des Zustands beziehen sich auf Symptome, die häufig innerhalb von 24 Stunden auftreten, verschwinden, sich verschlimmern oder bessern, mit erheblichen Schwankungen und einer dazwischen liegenden Wachphase. Die Inzidenz eines postoperativen Delirs bei älteren Patienten ist hoch, klinische Studien haben jedoch gezeigt, dass 40 % des postoperativen Delirs verhindert werden können. Bei Patienten, bei denen bereits ein postoperatives Delir aufgetreten ist, sollte der Grundsatz der Früherkennung und Behandlung eingehalten werden, mit größter Anstrengung, die Schwere des Delirs zu reduzieren und die Dauer des Auftretens eines Delirs zu verkürzen. Derzeit besteht kein klarer Konsens über die Pathogenese des Delirs. Zu den weithin untersuchten und anerkannten Theorien gehören die Theorie der Entzündungsreaktion, die Theorie der Stressreaktion, die Theorie des zirkadianen Rhythmus und die cholinerge Theorie.

2. Pharmakologische Eigenschaften von Dexmedetomidin

Dexmedetomidin, chemische Bezeichnung 4-[(1S)-1-(2,3-Dimethylphenyl)ethyl]-1H-imidazol, ist das rechtsdrehende Enantiomer von Medetomidin und ein in der klinischen Praxis häufig verwendeter α2-adrenerger Rezeptoragonist der ersten Wahl haben eine angstlösende, beruhigende, hypnotische und analgetische Wirkung.

2.1 Auswirkungen auf das Zentralnervensystem: Die sedierenden und hypnotischen Wirkungen von Dexmedetomidin zeigen sich in seiner Wirkung auf die α 2 -Rezeptoren des Hirnstamm-Locus coeruleus, die physiologische Schlafreaktionen hervorrufen. Die analgetische Wirkung von Dexmedetomidin wird durch die Wirkung auf den Locus coeruleus, das Rückenmark und die peripheren Organe erreicht. α wird über 2 Rezeptoren umgesetzt.

Eine Studie zur Hirntumorchirurgie zeigte, dass die sedierende und schmerzstillende Wirkung von Dexmedetomidin bei Patienten mit Hirntumoren die Stoffwechselrate des Gehirns und die Gehirndurchblutung senken, den Hirndruck senken, eine frühe Extubation nach der Operation erleichtern und auch den Einsatz von Anästhetika und Opioiden reduzieren kann . Zusätzlich zu den konventionellen sedierenden, hypnotischen, angstlösenden und analgetischen Wirkungen hat Dexmedetomidin auch bestimmte neuroprotektive Wirkungen auf das Gehirn (der Mechanismus der neuroprotektiven Wirkung von Dexmedetomidin wird weiter unten im Detail erläutert).

2.2 Auswirkungen auf die Atemwege: Dexmedetomidin hat eine milde Wirkung auf die Atemwege und übt gleichzeitig eine beruhigende und hypnotische Wirkung aus. Diese beruhigende und hypnotische Wirkung ähnelt dem physiologischen Schlaf, und auch die Ventilationsveränderungen ähneln dem normalen Schlaf, sodass es weniger zu einer Atemdepression kommt. In einem Experiment, in dem die Blutkonzentrationen von Remifentanil und Dexmedetomidin in vivo verglichen wurden, erreichte die Blutkonzentration von Dexmedetomidin 2,4 μG/L, es wurde keine atemhemmende Wirkung von Dexmedetomidin beobachtet. Allerdings kann Dexmedetomidin eine Atemwegsobstruktion verursachen, indem es die Spannung der Rachenmuskulatur lockert, und bei der klinischen Medikation ist weiterhin eine genaue Beobachtung erforderlich, um unerwünschte Ereignisse zu vermeiden.

2.3 Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System: Die Auswirkungen von Dexmedetomidin auf das Herz-Kreislauf-System äußern sich hauptsächlich in einer verlangsamten Herzfrequenz und einem verringerten systemischen Gefäßwiderstand, was zu einer verringerten Herzleistung und Hypotonie führt. Die Wirkung von Dexmedetomidin auf den Blutdruck kann sich als bidirektionaler Effekt manifestieren, wobei niedrige Konzentrationen von Dexmedetomidin den Blutdruck senken und hohe Konzentrationen von Dexmedetomidin den Bluthochdruck erhöhen.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Dexmedetomidin sind das Auftreten kardiovaskulärer Nebenwirkungen, hauptsächlich einschließlich Hypotonie und Bradykardie. Der Hauptgrund dafür ist, dass Dexmedetomidin die Herz-α-2-Rezeptoren stimuliert und das sympathische Nervensystem hemmt, was zu einer reflektorischen Bradykardie und dem Auftreten von Hypotonie führt. Bei unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie und Bradykardie, die durch Dexmedetomidin verursacht werden, umfassen die Behandlungsmethoden hauptsächlich die Verlangsamung oder Beendigung der Medikamenteninfusion, die Beschleunigung des Flüssigkeitsaustauschs, das Anheben der unteren Gliedmaßen und die Verwendung von vasopressiven Medikamenten (wie Atropin und Glucuroniumbromid). Darüber hinaus hat die Forschung herausgefunden, dass Dexmedetomidin auch eine gewisse Schutzwirkung auf das ischämische Myokard nach einem Verschluss des koronaren Blutflusses hat.

3. Die Anwendung und Mängel traditioneller Medikamente bei postoperativem Delir bei älteren Patienten

3.1 Antipsychotika: Frühere Studien haben gezeigt, dass niedrig dosiertes Haloperidol das Auftreten eines postoperativen Delirs bei älteren Patienten auf der Intensivstation verringern kann. Mit der Entwicklung diagnostischer Technologie und multizentrischer, groß angelegter Forschung haben Forschungsergebnisse in den letzten Jahren gezeigt, dass Haloperidol weder die Häufigkeit von Delirien bei kritisch kranken älteren Patienten reduzieren noch die kurzfristige Überlebensrate älterer Patienten verbessern kann die bereits ein postoperatives Delir erlebt haben. Haloperidol hat während der Anwendung unerwünschte Reaktionen auf das Zentralnervensystem und das Herz-Kreislauf-System, wie z. B. Reaktionen des extravertebralen Systems, Verlängerung des QT-Intervalls, Arrhythmie, Hypotonie usw. Daher wird in der klinischen Praxis nicht empfohlen, diese Art von Arzneimittel als Routinemedikation zu verwenden zur Vorbeugung von Delir.

3.2 Cholinesterasehemmer: Obwohl mehrere Studien einen Zusammenhang zwischen cholinergem Mangel und Delir gezeigt haben, haben mehrere Studien gezeigt, dass Cholinesterasehemmer keinen Einfluss auf die Prävention eines postoperativen Delirs bei älteren Patienten haben. Derzeit wird der Einsatz von Cholinesterasehemmern in der klinischen Praxis zur Vorbeugung und Behandlung des postoperativen Delirs bei älteren Patienten nicht empfohlen.

3.3 Benzodiazepin-Medikamente: Bei Delir, das durch Alkoholentzug oder Benzodiazepin-Medikamentenentzug verursacht wird, kann dieses Medikament eingesetzt werden. Bei normalen Delir-Patienten oder Hochrisiko-Delirium-Patienten, die keinen Alkohol- oder Benzodiazepin-Entzug haben, kann die Einnahme dieses Arzneimittels das Risiko eines Delirs erhöhen. Daher wird die Verwendung dieser Art von Medikamenten zur routinemäßigen Behandlung von Delir nicht empfohlen.

4. Anwendung und Vorteile von Dexmedetomidin bei postoperativem Delir bei älteren Patienten

4.1 Neuroprotektion des Gehirns: Als neuartiges Sedativum und Hypnotikum wird Dexmedetomidin zunehmend in der klinischen Praxis eingesetzt. Hoffman et al. Erstmals wurde im Tierversuch festgestellt, dass Dexmedetomidin eine neuroprotektive Wirkung auf das Gehirn hat, die durch den α2-adrenergen Antagonisten Atemizol aufgehoben werden kann. Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie von Su et al. fanden heraus, dass die prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Dexmedetomidin (0–1 µG/kg pro Stunde) das Auftreten von Delir bei älteren Intensivpatienten 7 Tage nach der Operation wirksam reduzieren kann.

Carrasco et al. fanden heraus, dass Dexmedetomidin im Vergleich zu Haloperidol die Verweildauer verkürzen und die Häufigkeit von Delirien bei Patienten ohne mechanische Beatmung auf der Intensivstation verringern kann. Derzeit gibt es viele Studien zum Schutzmechanismus von Dexmedetomidin auf die Hirnnerven. Zahlreiche Fachliteratur hat bestätigt, dass Dexmedetomidin hauptsächlich neuroprotektive Wirkungen auf das Gehirn ausübt, indem es die sympathische Nervenaktivität hemmt, die Katecholaminkonzentration senkt, die Glutamatfreisetzung hemmt und die Zellapoptose reguliert.

4.1.1 Hemmung der Aktivität des sympathischen Nervensystems: Reduzierung der Katecholaminkonzentration: Dexmedetomidin kann sowohl die Aktivität des sympathischen Nervensystems hemmen als auch direkt auf die Zellkörper und Dendriten von Monoaminneuronen im Gehirn einwirken. α2-Rezeptoren reduzieren die Freisetzung von Katecholaminen aus Noradrenalin Nervenenden. Dexmedetomidin kann die Freisetzung von Entzündungsfaktoren und Zytokinen bei Endotoxin-induzierten Schockratten reduzieren, indem es das sympathische Nervensystem hemmt und Stressreaktionen im Körper reduziert. Dexmedetomidin kann durch Subarachnoidalblutung bei Kaninchen verursachte Gefäßkrämpfe lindern, indem es die Freisetzung von Katecholaminen im Gehirngewebe hemmt, und hat eine schützende Wirkung bei Hirnverletzungen.

4.1.2 Ausgewogene Calciumionenkonzentration: Hemmung der Glutamatfreisetzung: Ischämie und Hypoxie können zur Freisetzung erregender Aminosäuren (wie Glutamat) im Gehirn führen. Hohe Glutamatkonzentrationen können zu einer übermäßigen Erregung der N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren in Neuronen führen, was zum Einstrom von Kalziumionen und zur Aktivierung kalziumabhängiger Proteasen führt, was zu Schäden am Zytoskelett und Schäden durch freie Radikale führt. Dexmedetomidin kann die präsynaptische Membran α 2-AR aktivieren, spannungsgesteuerte Calciumkanäle vom N-Typ hemmen und den Calciumioneneinstrom direkt hemmen; Gleichzeitig kann es auch nach außen gerichtete Kaliumkanäle öffnen, die präsynaptische Membran depolarisieren, indirekt den Kalziumioneneinstrom hemmen und so die Freisetzung von Glutamat hemmen.

4.1.3 Regulierung der Zellapoptose: Zellapoptose ist ein aktiver programmierter Tod mehrzelliger Organismen, der durch mehrere Gene gesteuert wird, an denen hauptsächlich Caspase-1, Caspase-3 usw. beteiligt sind. Ein unabhängiges Experiment ergab, dass Dexmedetomidin die Expression von Caspase-3 hemmen kann. verhindern dessen Auswirkungen auf die langfristige neurokognitive Funktion und lindern Ischämie-Reperfusionsschäden in der Lunge von Ratten.

4.2 Reduzierung der Anästhetikadosierung: Dexmetomidin wird in der klinischen Praxis häufig als Anästhesiezusatz eingesetzt und hat eine synergistische Wirkung mit Inhalationsanästhetika, Propofol, Midazolam und Opioiden. Bei gemeinsamer Anwendung kann die Dosierung anderer Anästhetika reduziert werden. Literaturberichten zufolge können Inhalationsanästhetika wie Sevofluran und Isofluran die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​erhöhen und so das Auftreten und Fortschreiten eines postoperativen Delirs begünstigen.

Dexmedetomidin aktiviert die α 2 -Rezeptoren des Zentralnervensystems, kann die Funktionsstörung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) verbessern, die Stressreaktion schwächen und Schäden am sensorischen und motorischen System nach einer Sevofluran-Anästhesie lindern.

4.3 Aufrechterhaltung der hämodynamischen Stabilität: Ältere Patienten, insbesondere solche mit Begleiterkrankungen wie Bluthochdruck und koronarer Herzkrankheit, sollten während der Operation auf die Aufrechterhaltung der hämodynamischen Stabilität achten, um drastische Blutdruckschwankungen zu vermeiden. Bei einer Kraniotomie-Operation kann eine starke Schmerzstimulation das sympathische Nervensystem aktivieren und zu einem deutlichen Anstieg des Blutdrucks und des Hirndrucks führen. Die Forschung von Sanders et al. hat gezeigt, dass die Verabreichung von Dexmedetomidin an Vollnarkosepatienten, die sich einer intrakraniellen Tumorresektion unterziehen, schwere hämodynamische Schwankungen während Kraniotomie, Kopfhautdissektion und anderen Eingriffen reduzieren und die Dosierung blutdrucksenkender Medikamente reduzieren kann.

5. Empfohlene Methode und Dosierung von Dexmedetomidin bei postoperativem Delir bei älteren Patienten

Es wurde gezeigt, dass sowohl die intraoperative adjuvante Sedierung als auch die postoperative Sedierung auf der Intensivstation mit Dexmedetomidin die Inzidenz eines postoperativen Delirs bei älteren Patienten verringert und die Dauer des postoperativen Delirs verkürzt. Die Europäische Union hat Dexmedetomidin zur Sedierung erwachsener Patienten zugelassen. Die häufigste Nebenwirkung einer Dexmedetomidin-Infusion ist das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse, hauptsächlich einschließlich Hypotonie und Bradykardie. Bei der klinischen Anwendung sollte besonders auf das Auftreten von Hypotonie und Bradykardie bei Patienten geachtet werden. Obwohl solche Situationen in der klinischen Praxis selten vorkommen, sollten sie dennoch ernst genommen und verhindert werden, um einen Herzstillstand zu vermeiden. Bei älteren Menschen kommt es häufig zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion. Bei der Verwendung von Dexmedetomidin, das hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sollte eine langsame Injektionsbelastung von 0,5 μ G/kg zur zeitlichen Steuerung, eine Infusionsdauer von mehr als 10 Minuten oder keine Belastung zur Vorbeugung in Betracht gezogen werden.